Recidive, metastasi e resistenza alle terapie: l’eterogeneità intratumorale

lunedì, 31 Gen 2022

Premessa

È ormai conoscenza condivisa anche tra non addetti ai lavori che il tumore sia una patologia genetica, composto cioè da cellule in cui geni alterati sono la causa dell’insorgenza e della progressione della malattia (per approfondire genesi e natura del cancro, abbiamo qui una serie in quattro parti accessibile a chiunque). Non si deve però pensare che la massa tumorale sia omogenea, che ogni cellula che la compone sia identica nel suo essere “anormale”, perché la realtà è ben più complessa. Una stessa massa tumorale può infatti contenere popolazioni di cellule distinte, con alterazioni e caratteristiche proprie, capaci di svolgere “ruoli specifici” funzionali alla progressione della patologia. Inoltre, queste popolazioni di cellule non sono immutabili, ma evolvono nel corso del tempo in base a meccanismi “darwiniani” di pressione selettiva quando sottoposte all’attacco delle terapie farmacologiche. La complessità intrinseca e a fini diagnostici e terapeutici di questo scenario è immaginabile e va sotto il nome di eterogeneità intratumorale.

L’eterogeneità intratumorale nella ricerca scientifica

Che i tumori siano composti da più cloni cellulari è noto da decenni, ma è solo con l’esplosione dell’analisi genomica che si è cominciato a capire quanto il fenomeno fosse frequente e che rilevanza potesse avere nella clinica. All’origine di questa recente presa di coscienza possiamo collocare un articolo apparso sul New England Journal of Medicine nel 2012 (Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing) dove veniva descritto come nei tumori renali convivessero cellule con differenti alterazioni genomiche.

Per la prima volta si “toccò con mano” quello che già si supponeva, cioè che nella stessa massa tumorale vi fossero distinte popolazioni di cellule imparentate tra loro lungo linee di discendenza come in una sorta di vero e proprio albero genealogico. In articoli successivi (vedi The Journal of Clinical Investigation: Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer) fu poi possibile ricostruire questo intero albero genealogico per metastasi analizzate ben 17 anni dopo la diagnosi del tumore primario. In altre parole, fu possibile sapere da quale parte del tumore primario derivavano le metastasi comparse molto tempo dopo.

Mappando con completezza l’evoluzione cellulare che caratterizza un tumore, queste ricerche sono state fondamentali per capire quali siano le alterazioni genomiche chiave per la progressione metastatica dei tumori e, quindi, le alterazioni che dobbiamo colpire a fini terapeutici.

Altri studi (vedi Nature: Convergent loss of PTEN leads to clinical resistance to a PI(3)Kα inhibitor) hanno poi chiarito come metastasi distinte acquisiscano in modo autonomo e indipendente alterazioni del tutto simili che le rendono resistenti alla terapia cui sono sottoposte. E ancora, in un articolo apparso su Science Direct, The Genomic Landscape of Endocrine-Resistant Advanced Breast Cancers, viene descritto come nel cancro al seno alterazioni pur differenti di differenti geni finiscano però per portare allo stesso risultato di resistenza alla terapia ormonale.

L’eterogeneità cellulare nella clinica

L’evoluzione nello studio dell’eterogeneità tumorale ha permesso di costruire veri e propri “atlanti” di alterazioni genomiche associate con metastasi e resistenza alle terapie. A livello macroscopico, ciò che ne deriva è che nello stesso tumore possono essere presenti cloni cellulari sensibili a una terapia ma anche cloni resistenti.

Il significato di tutto ciò è evidente: immaginiamo un tumore primario dal quale originano metastasi con mutazioni cosiddette “private”, cioè presenti solo in certe cellule. Se il 99% del tumore è sensibile alla terapia ma queste poche cellule “mutate” non lo sono, con il tempo saranno selezionate, prenderanno il sopravvento e potranno proliferare creando nuove masse significative, nuove metastasi. É per questo motivo che, spesso, i pazienti rispondono ai farmaci ma dopo mesi, a volte anche anni, emergono recidive a distanza che sono resistenti alle terapie: perché cellule diversificate e resistenti alla terapia, anche se inizialmente in significativa minoranza, sono sopravvissute alla pressione selettiva esercitata dai farmaci e hanno continuato a proliferare. Sapere quali sono le alterazioni che le caratterizzano aiuterà nella scelta della nuova terapia che però, a sua volta, sarà soggetta allo stesso problema.

La conseguenza ineluttabile è che più un tumore è eterogeneo, più aumentano le possibilità che abbia cloni resistenti. La conclusione è che la diagnosi precoce si conferma la migliore arma contro qualsiasi patologia oncologica: prima si interviene per debellare determinati cloni cellulari, maggiori sono le possibilità di eradicazione del tumore. Una lotta contro il tempo.

Nuove opzioni diagnostiche

L’analisi genetica del tumore, come la conosciamo al momento attuale ed è utilizzata su larga scala, non è in grado di rendere conto dell’eterogeneità cellulare del tumore. Nuove tecnologie si stanno però affacciando all’orizzonte.

L’analisi del DNA tumorale circolante ci consente già oggi di cercare tutte le mutazioni esistenti nelle varie metastasi e ipotizzare se determinate alterazioni genomiche siano presenti in tutte le lesioni o solo in alcune. Dirompente sarà molto probabilmente l’impatto di nuove tecnologie fino ad ora confinate ai laboratori di ricerca e rese possibili dal progresso scientifico e tecnologico. Tra queste, un ruolo di primaria importanza spetta al single cell RNA sequencing: consiste nell’analizzare ogni singola cellula di un campione tumorale così da capire meglio quanto complesso sia il microambiente tumorale e come ogni singola cellula (non solo tumorale) possa reagire nel tempo alla pressione dei farmaci. Sono molteplici e notevoli le possibili applicazioni cliniche di questa tecnica, ma per vederle diffuse su larga scala dovremo attendere ancora qualche anno (probabilmente).

È già però un’ottima notizia che il sequenziamento basato sulle tecnologie più avanzate (NGS, Next Generation Sequencing) dia risultati notevoli rendendo accessibili target fino a ora inattaccabili come KRAS, un gene le cui mutazioni caratterizzano molti e diversi tumori come il cancro polmonare non a piccole cellule. Qui un interessante articolo su questi più recenti sviluppi: KRAS and MET in non-small-cell lung cancer: two of the new kids on the ‘drivers’ block.

In ultimo vale la pena citare i programmi di screening e un’informazione che deve essere sempre più accessibile e curata per risvegliare una consapevolezza sempre maggiore nelle persone: come abbiamo già scritto, infatti, l’importanza di una diagnosi precoce rimane una delle armi più efficace nella lotta contro il cancro, qualsiasi cancro.

In conclusione

Riassumendo, l’architettura tumorale è complessa ed eterogenea e può variare nel tempo, soprattutto dopo aver sostenuto il peso della pressione selettiva esercitato dalle terapie. Le nuove tecnologie ci stanno aiutando a capire meglio come differenti cellule nello stesso tumore possano prendere il sopravvento escogitando stratagemmi per aggirare l’azione dei farmaci. Come in una corsa a ostacoli, è necessario conoscere al meglio il percorso e la natura delle barriere, così da sapere come superarle più in fretta e con maggiore efficacia. Come in una corsa a ostacoli, è importante scattare in anticipo, essere rapidi, e arrivare al traguardo nel minor tempo e nella migliore condizione possibile.

Ogni tumore è unico, diverso da tutti gli altri: per combatterlo con efficacia, è necessario conoscerlo con precisione. Le più avanzate tecnologie di sequenziamento del DNA tumorale identificano le alterazioni genetiche di tumori solidi e liquidi e consentono di indirizzare il paziente verso la terapia più efficace. Scopri di più su Medendi, il percorso terapeutico personalizzato che combatte il tuo tumore con precisione genetica.

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