Trastuzumab Deruxtecan: una nuova speranza per il cancro al seno HER2-positivo in stadio avanzato

giovedì, 23 Set 2021

Premessa

Quella degli HER2-positivi è una delle tre principali tipologie di cancro al seno (insieme a tumori con espressione dei recettori per estrogeno/progesterone e tumori triplo negativi: ne abbiamo parlato qui) ed è caratterizzata dalla sovraespressione del recettore di una tirosin-chinasi (HER2, per l’appunto) che porta a una proliferazione patologica delle cellule e, alla fine, allo sviluppo del tumore.

A causa della sua notevole aggressività, fino agli anni novanta questo tipo di cancro era foriero di prognosi davvero sfavorevoli. Negli ultimi decenni sono stati però compiuti notevoli passi in avanti: innanzitutto con la creazione, nel 1992, dell’anticorpo monoclonale Trastuzumab (Herceptin® il nome commerciale, approvato nel 1997), seguito da altre molecole come il Pertuzumab (un altro anticorpo) e inibitori delle chinasi come il Lapatinib e il Neratinib. Qualche anno fa è poi entrato in scena il Trastuzumab-Emtansine (T-DM1® il nome commerciale), un farmaco risultante dalla coniugazione di Trastuzumab con la tossina chemioterapica Emtansine, così da veicolare la chemioterapia direttamente all’interno delle cellule tumorali. Trastuzumab-Emtansine è stato il primo ADC (anticorpo monoclonale farmaco-coniugato) approvato da FDA come standard di cura del tumore al seno HER2-positivo in fase avanzata.

Sebbene Trastuzumab e gli altri farmaci abbiano rappresentato un balzo in avanti rispetto all’era precedente, e Trastuzumab-Emtansine un ulteriore passo verso terapie mirate sempre più efficaci e con minori effetti collaterali, la prognosi per il cancro al seno HER2-positivo in fase avanzata rimane critica. Uno studio presentato di recente apre però nuove speranze e, anzi, le concretizza con dati di rilevanza tale da creare vero e proprio scalpore nonché la sensazione che, questa volta, il passo in avanti sia di portata davvero storica.

Il contesto patologico

La medicina moderna dispone di efficaci trattamenti specifici (anti HER2) per il cancro alla mammella HER2-positivo che, però, è tutt’oggi foriero di prognosi difficili quando riesce a progredire e raggiungere lo stadio metastatico. Le pazienti con questo tipo di tumore devono spesso affrontare una progressione della malattia tipicamente caratterizzata da crescente resistenza ai trattamenti e da metastasi cerebrali.
Fosco e complesso, proprio questo è il contesto patologico in cui si è appena concluso uno studio di fase 3 (sperimentazione clinica) che, a detta di molti scienziati ricercatori, ha scritto una pagina di storia dell’oncologia.

Lo studio DESTINY-Breast03

A settembre 2021, nel contesto dell’annuale Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO 2021), sono stati presentati i risultati dello studio head-to-head di fase 3 DESTINY-Breast03 su 524 pazienti nel contesto patologico sopra delineato. Lo studio ha comparato l’efficacia di Trastuzumab-Emtansine, attuale standard di cura, con l’efficacia di un altro anticorpo monoclonale coniugato, Trastuzumab-Deruxtecan. I risultati sono rivoluzionari.

Nota: Trastuzumab-Deruxtecan non è un farmaco completamente “nuovo”.

No, non lo è, ma questo non sfiora minimamente i risultati (rivoluzionari, storici) dello studio DESTINY-Breast03: vediamo perché. Semplificando, uno studio head-to-head compara due farmaci per verificare quale sia più efficace. Per la patologia in oggetto, al momento attuale, Trastuzumab-Emtansine è lo standard terapeutico mentre Trastuzumab Deruxtecan, pure approvato (in Europa, a gennaio 2021), è la linea d’azione somministrata successivamente. Non c’è però bisogno di avere una conoscenza profonda della materia per comprendere quanto sia importante che il trattamento “migliore” sia somministrato il prima possibile, ed è infatti proprio in questa direzione che i risultati dello studio sono tanto significativi per le pazienti quanto rivoluzionari a livello scientifico: perché hanno dimostrato ciò che i ricercatori coinvolti già avevano prima intuito e poi osservato in fasi di sperimentazione pre-cliniche, e cioè quanto Trastuzumab Deruxtecan sia più efficace di Trastuzumab Emtansine.

I risultati dello studio in breve

Semplificando una rigida prassi analitica fatta di indicatori, punti di verifica e confronti statistici, possiamo affermare che in uno studio head-to-head di questo tipo si compara l’efficacia di due trattamenti in relazione a:

  1. quanto i tumori diminuiscono di volume
  2. per quanto tempo il tumore risponde alla terapia
  3. se (e, nel caso, in quale misura) questo si traduce in un reale aumento in sopravvivenza.

Considerando che, normalmente, un miglioramento del 40-50% sarebbe già visto come un “successo”, ecco i numeri presentati all’ ESMO:

  1. con Trastuzumab Deruxtecan l’80% delle pazienti ha avuto una significativa diminuzione del volume tumorale (rispetto al 34% di Trastuzumab Emtansine, per un incremento di efficacia più che doppio);
  2. con Trastuzumab Deruxtecan le pazienti erano ancora libere da progressione della malattia a 25 mesi (mentre con Trastuzumab Emtansine solo fino a 7 mesi, per un incremento dell’efficacia prossimo al 350%);
  3. infine, il 16% delle pazienti ha avuto una risposta completa. Questo significa che le lesioni prese in esame per misurare la risposta clinica sono letteralmente scomparse. Inoltre, forse per la prima volta, i ricercatori hanno ragione di pensare che alcune di queste pazienti potrebbero essere state curate (definitivamente, completamente!) con questa terapia.

Il significato

Trastuzumab Deruxtecan è stato creato da una collaborazione tra grandi aziende farmaceutiche: AstraZeneca e Daiichi Sankyo. Queste sono le parole di Susan Galbraith che in AstraZeneca è Vice Presidente Esecutivo del dipartimento di Ricerca e Sviluppo in Oncologia:

Questi dati senza precedenti rappresentano un potenziale cambiamento di paradigma nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo e mostrano il potenziale di trastuzumab deruxtecan di trasformare la vita di più pazienti nelle fasi più precoci del trattamento.

Questa invece la reazione di Ken Takeshita, Capo globale del dipartimento Ricerca e Sviluppo di Daiichi Sankyo:

Questi dati di riferimento costituiranno la base delle nostre argomentazioni presso le autorità sanitarie a livello internazionale, affinché le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo sottoposte a precedenti terapie abbiano la possibilità di avere Trastuzumab Deruxtecan come opzione di trattamento più efficace.

In conclusione

Trastuzumab Deruxtecan non è un nuovo farmaco ma un farmaco già in uso e non solo per il contesto patologico già delineato. Infatti è già approvato per il tumore gastrico HER2-positivo e ha dato ottimi risultati anche in tumori polmonari sempre con mutazioni di HER2.

I risultati di DESTINY-Breast03 potrebbero allargare significativamente un utilizzo sempre più anticipato rispetto ad altri trattamenti consolidati ma evidentemente molto meno efficaci. Se e quando questo accadrà, potremo assistere a una ridefinizione del paradigma globale nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato, a tutto vantaggio di una prognosi più favorevole possibile per centinaia di migliaia di pazienti ogni anno.

Inoltre, Trastuzumab Deruxtecan conferma la validità della tecnologia degli anticorpi farmaco-coniugati (ADC), farmaci in cui la componente anticorpale (Trastuzumab, in questo caso) veicola l’agente chemiotossico (Deruxtecan) solo nelle cellule tumorali, aumentando moltissimo la specificità: in parole povere, è quasi come “fare la chemio senza fare la chemio”, cioè ottenere i medesimi benefici di una moderna, potente chemioterapia, riducendo però gli effetti collaterali di questi trattamenti solitamente invasivi e debilitanti.

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