Fusioni geniche e dipendenza oncogenica

giovedì, 28 Gen 2021

Premessa

Le fusioni geniche sono alterazioni del DNA che risultano dall’unione di due geni che possono trovarsi sia in zone adiacenti del genoma (sullo stesso cromosoma), sia in in zone molto distanti tra loro (in cromosomi diversi). Spesso sono composte da un pezzo di un gene e un pezzo di un altro gene, e la proteina risultante da questo riarrangiamento genetico viene definita “proteina chimerica” o, appunto, “di fusione”.

Le fusioni geniche

Le prime fusioni sono state scoperte negli anni ‘80, quando si capì che cellule tumorali che avevano queste lesioni genetiche dipendevano da esse per proliferare e sopravvivere. La prima fusione descritta fu quella tra i due geni BCR e ABL1 in cellule leucemiche (denominata BCR/ABL1 o anche cromosoma Philadelphia). Nei primi anni Duemila si scoprì un farmaco, l’Imatinib (Gleevec®), tutt’ora capace di inibire l’attività della proteina di fusione BCR/ABL1 con risultati stupefacenti. Successivamente si scoprì che il Gleevec funzionava molto bene anche con mutazioni dei geni KIT e PDGFR, frequenti in tumori specifici del tratto gastroenterico. Negli ultimi anni sono state scoperte decine di fusioni geniche in vari tumori come sarcomi, tumori della prostata e tumori del polmone. In questi ultimi, le cellule tumorali con fusioni che comprendono i geni ALK e ROS sono estremamente suscettibili a farmaci specifici.

Dipendenza oncogenica

Quando si parla di “dipendenza oncogenica” si intende un tumore la cui sopravvivenza dipende dalla presenza di un gene che, o per mutazioni, amplificazioni o, appunto, fusioni, risulta essere molto più attivo della norma e “guida” la cellula verso la trasformazione tumorale.

Le fusioni geniche sono un classico esempio di dipendenza oncogenica perché, in molti casi, se si riesce a inibire l’attività della proteina chimerica prodotta dalla fusione si ottengono ottime risposte cliniche, anche durature. Infatti, la presenza di una mutazione genica, soprattutto quando questa coinvolge un gene che codifica per una proteina kinasi (per esempio ALK, ROS o ABL1), è sinonimo di suscettibilità verso farmaci mirati a quella specifica kinasi.

NTRK1/2/3

Un esempio fra tutti, la presenza di fusioni geniche che comprendono geni chiamati NTRK1, NTRK2 o NTRK3. La “prima metà” di queste fusioni può essere composta da svariati geni, ma la seconda metà e sempre costituita dalla parte finale di NTRK1/2/3 che contiene la funzione di kinasi (che, per intenderci, è il motore per far andare la cellula). Nei geni NTRK1/2/3 “normali” questo motore è regolato dalla loro parte iniziale e “va al minimo”. Nelle fusioni, poiché la parte iniziale del gene che funge da “limitatore” è perduta, ecco che il motore, non più regolato, va “a pieni giri”, causando la trasformazione e la progressione tumorale. Farmaci specifici come Larotrectinib, Entrectinib, Selitrectinib o Repotrectinib riescono a spegnere questo motore, con conseguenze drammatiche sul tumore che, spesso, si riduce di volume anche in poche settimane.

Le fusioni di NTRK1/2/3 si possono trovare frequentemente in tumori molto rari, come alcuni sarcomi infantili e alcuni tumori delle ghiandole salivari ma si possono anche trovare (in percentuali molto più limitate) in quasi tutti i tipi tumorali, inclusi mammella, polmone, intestino, cervello ecc.

Conclusioni

Le fusioni geniche sono dunque alterazioni genetiche che possono favorire e indurre il cancro ma, in molti casi, ne rappresentano anche il tallone d’Achille: inibita la proteina chimerica che risulta dalla fusione, il cancro perde il suo motore e tende a fermarsi e, spesso, a recedere. Poiché l’unico modo per trovare queste fusioni è il sequenziamento del genoma tumorale, risulta evidente come questa pratica – ormai accessibile a tutti con prezzi relativamente contenuti – sia fondamentale nel percorso diagnostico e terapeutico. In ciò, Medendi è punto di accesso preferenziale poiché, dopo valutazione iniziale, può guidare il paziente nell’ottenere l’analisi del DNA tumorale e dispone di competenze internazionali di eccellenza per l’interpretazione dei risultati e l’individuazione di potenziali strategie terapeutiche mirate.

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