Sequenziare il genoma tumorale per una medicina di precisione a misura di paziente

lunedì, 06 Lug 2020

Innovazione e ricerca per una terapia oncologica più efficace e meno invasiva.


Come si sviluppano i tumori?

I tumori si sviluppano a causa di alterazioni genetiche che rendono le cellule incontrollabili, incapaci di regolare la proliferazione e la migrazione verso altri organi. I tumori sono malattie del DNA e si verificano quando si accumulano un certo numero (e tipo) di mutazioni o altre alterazioni del DNA.

Perché si verificano queste alterazioni genetiche? Perché le cellule si dividono e a ogni divisione commettono errori nel copiare il DNA nella cellula “figlia”. Normalmente questi errori vengono riparati in modo efficiente da enzimi e sistemi appositi nelle cellule, ma a volte gli errori non possono essere riparati e le alterazioni si accumulano. A loro volta queste alterazioni possono amplificare l’attività di alcuni geni e attivare la proliferazione cellulare, scardinando le funzioni fisiologiche delle cellule. Questi geni sono chiamati oncogeni: geni che generano il cancro.

Le mutazioni possono anche inibire la funzione dei soppressori tumorali, i geni che regolano la morte cellulare controllata e l’omeostasi. La combinazione di oncogeni attivi e inattivazione di soppressori tumorali può provocare una trasformazione “neoplastica” cellulare e generare un tumore maligno.

Perché si sviluppano i tumori?

Si calcola che circa la metà dei tumori si verifichino per caso: come già accennato, il semplice fatto che le cellule si dividano per replicarsi e rinnovarsi, implica la probabilità di alterazioni genetiche. Poiché il meccanismo di replicazione cellulare è alla base stessa della vita e perdura per l’intero ciclo vitale dell’uomo (e di ogni essere vivente), lo stesso scorrere del tempo è un fattore in certa misura “predisponente”. Questo è il motivo principale per cui i tumori sono più frequenti in persone di una certa età. L’altra metà è il cosiddetto cancro prevenibile, così definito perché indotto (o favorito) da comportamenti o stimoli esterni: fumo, eccesso di alcol, obesità, inattività ed eccesso di radiazioni UV sono tra i fattori associati ad un aumentato rischio di cancro.

Inoltre, alcune mutazioni genetiche possono essere ereditate (sono la minoranza) e aumentare la propensione verso certi tipi di tumore. Un esempio è rappresentato dalle mutazioni dei geni soppressori del tumore BRCA 1 e BRCA 2 che possono aumentare la probabilità di sviluppare carcinoma mammario e ovarico. Ecco perché identificare le mutazioni genetiche del tumore attraverso il sequenziamento del DNA tumorale è utile e molto spesso necessario. Ogni tumore è diverso per cui, nella maggioranza dei casi, è indispensabile conoscere le alterazioni genetiche che lo caratterizzano per scegliere il potenziale approccio terapeutico e farmacologico da applicare al tumore specifico.

Il quadro biologico del tumore è differente a seconda di come le singole mutazioni si combinano per dare origine a tumori diversi e persino a cellule differenti nella medesima massa tumorale: tumori apparentemente simili all’esame istologico possono rivelarsi profondamente differenti da un punto di vista molecolare.

Sequenziare il genoma tumorale

I genomi tumorali vengono sequenziati da più di un decennio, si legge in un editoriale di Nature, e, proprio grazie a questi studi, gli scienziati hanno oggi a disposizione una conoscenza prima inimmaginabile delle alterazioni genetiche che portano alla formazione dei tumori. Sono state identificate più di 700 mutazioni ricorrenti nei vari tumori e direttamente legate alla nascita e allo sviluppo di neoplasie. Gli autori degli studi hanno evidenziato in media da quattro a cinque alterazioni genetiche per tumore e, solo nel 5% dei casi, non sono state evidenziate mutazioni.

Il quadro biologico del tumore è differente a seconda di come le singole mutazioni si combinano per dare origine a tumori diversi e persino a cellule differenti nella medesima massa tumorale. Le implicazioni cliniche e terapeutiche di questa complessità sono evidenti: tumori apparentemente simili all’esame istologico possono rivelarsi profondamente differenti da un punto di vista molecolare. Questi tumori possono da un lato rispondere differentemente ai protocolli terapici standardizzati e, dall’altro, essere sensibili a specifiche terapie mirate.

Quindi, mappare il profilo genetico del tumore diventa la chiave per identificare il percorso terapeutico ideale per ogni singolo paziente: si tratta di applicare a quanti più casi possible la medicina di precisione.

Medicina di precisione e percorsi terapeutici mirati

L’obiettivo della medicina di precisione è quello di offrire opportunità terapeutiche mirate alle persone che si ammalano di tumore. I dati delle mappature e i risultati delle terapie vengono continuamente analizzati dai ricercatori per trovare nuovi farmaci e identificare nuovi marcatori utili per associare il paziente al trattamento più adatto. Quante più informazioni si riescono a raccogliere sulla storia clinica del paziente e sulla sua risposta alle terapie, tanto più i ricercatori riusciranno ad aumentare l’efficacia della medicina di precisione e allargare lo spettro dei tumori e dei pazienti a cui applicarla.

Per questo sono nati progetti internazionali supportati da enti pubblici e fondazioni prestigiose – la piattaforma OncoKB del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Project Genie di AACR, il 100,000 Genomes Project – che si occupano di promuovere la medicina di precisione, raccogliendo i dati disponibili sulle mappature del genoma dei tumori, sulle terapie, sui clinical trials in corso e sui risultati delle terapie e delle molecole sui pazienti.
Anche in Italia la sensibilità verso la medicina di precisione sta aumentando: Medendi.org è nata per offrire ai pazienti la possibilità di disegnare un percorso terapeutico oncologico personalizzato basato sulla medicina di precisione, e accompagnarli attraverso tutte le fasi di quello stesso percorso.

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